Saga du Méthotrexate

La nouvelle série de Rhumato.net

Nous souhaitons à travers ce titre mettre à disposition des rhumatologues, des gastro-entérologues, des dermatologues et des internistes un état de l'art sur le méthotrexate sous un format moderne, accessible et réactualisable.

Pr Frédéric Lioté

Avec le soutien institutionnel du laboratoire Nordic pharma
Avec Rédacteur en chef : Pr Frédéric Lioté Pr Bernard Bannwarth, Dr Jean-Marie Berthelot, Pr Marie Beylot-Barry, Dr Perrine Capmas, Pr Pascal Claudepierre, Pr Bruno Crestani, Dr Emmanuelle Dernis, Pr Valérie Devauchelle, Pr Hervé Fernandez, Pr René-Marc Flipo, Dr Antoine Froidure, Dr Catherine Goujon, Pr Philippe Goupille, Dr Fernando Kemta Lekpa, Dr Michel Le Maître, Dr Sara Lemoinne, Dr Jean-guillaume Letarouilly, Pr Philippe Marteau, Pr Christophe Richez, Pr Philippe Sogni.

Pharmacologie du Méthotrexate à faible dose

Pr Bernard Bannwarth (CHU Pellegrin - Bordeaux)

Sommaire
Points clés
  1. Le méthotrexate (MTX**) est principalement absorbé dans l'intestin par les transporteurs de folate. S'agissant d'un processus saturable, la biodisponibilité du MTX tend à plafonner dès que la dose ingérée atteint 15 mg, alors qu'elle augmente proportionnellement à la quantité de médicament délivrée par voie parentérale (sous-cutanée).
  2. Il s'ensuit que si la posologie requise dépasse 15 mg/semaine, il convient de recourir à la formulation sous-cutanée du MTX ou, à défaut, de fractionner la dose orale en 2 prises, à ≥ 8 heures d'intervalle.
  3. Le MTX est assimilable à un pro-médicament : ce sont ses dérivés polyglutamylés (MTX-Glun) qui sont responsables de ses activités biologiques. Grâce au séjour prolongé de MTX-Glun dans les cellules, le MTX peut s'administrer à un rythme hebdomadaire malgré sa courte demi-vie plasmatique (5 - 10 heures).
  4. Le MTX est essentiellement excrété par les urines et sa pharmacocinétique dépend de la fonction rénale. Au reste, clairance corporelle totale du MTX et clairance de la créatinine sont étroitement corrélées.
  5. La plupart des intéractions médicamenteuses avec le MTX n'ont pas de conséquence clinique. Certaines associations (immuno-suppresseurs, agents hépatotoxiques ou antimitotiques, et cotrimoxazole) exigent néanmoins une vigilance particulière.
  6. La supplémentation en folates ( ≤ 7 mg/sem) – effectuée à distance de l'administration du MTX – permet d'améliorer la tolérance hépatique et digestive du MTX et de diminuer l'incidence des arrêts de traitement, sans nuire à son efficacité.
  7. Le MTX doit ses propriétés antiprolifératives, anti-inflammatoires et immuno-modulatrices aux MTX-Glun – qui sont de puissants inhibiteurs de trois enzymes intracellulaires indispensables à la formation de nucléotides puriques et pyrimidiques.
  8. L'activité thérapeutique du MTX en rhumatologie relève surtout de ses effets anti-inflammatoires et immuno-modulateurs cependant que l'action cytostatique aurait un rôle négligeable, hormis dans certaines complications (cytopénies sanguines, alopécie, stomatites).
  9. La grande variabilité inter-patients de la pharmacocinétique du MTX n'explique pas la variabilité individuelle de l'efficacité thérapeutique du médicament. Celle-ci pourrait en revanche dépendre des concentrations intra- érythrocytaires en MTX-Glun.
  10. La réponse au MTX reste largement imprévisible : à ce jour, on n'a pas mis en évidence de facteur clinique ou biologique, ni de profil pharmacogénétique particulier permettant de prédire de manière fiable et robuste, l'efficacité du médicament dans la PR***.

* Service de rhumatologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux & Laboratoire de thérapeutique, pôle Santé, Université de Bordeaux
** MTX = Méthotrexate
*** PR = Polyarthrite rhumatoïde

 

1. Introduction
Le méthotrexate (MTX) ou acide 4-amino- 10-méthylfolique appartient à la classe des antimétabolites : c’est un antagoniste de l’acide folique auquel il est chimiquement et structurellement apparenté. A ce titre, il est doué de propriétés anti-inflammatoires ou immunomodulatrices – qui s’expriment dès les faibles posologies (≤ 25 mg/sem) – et cytotoxiques – qui se manifestent aux fortes doses surtout(3).
Deux voies d’administration systémiques se sont imposées en pratique courante, la voie orale et la voie sous-cutanée (SC), les injections intramusculaires (IM) étant tombées en désuétude parce que douloureuses.

2. Pharmacocinétique
2.1. Absorption
Après une prise orale, le MTX gagne rapidement le sang où il atteint un pic de concentration (Cmax) en 90 minutes chez les sujets à jeun(1). Les repas retardent sa résorption, sans significativement affecter sa biodisponibilité(1). Le passage du MTX à travers la muqueuse intestinale est principalement assuré par les transporteurs sélectifs des folates couplés aux protons (PCFT) situés dans la partie proximale du jéjunum et, partant, il s’agit d’un processus saturable(1, 3). Il s’ensuit que l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmente proportionnellement avec la quantité de MTX ingérée jusqu’à 15 mg, puis tend à plafonner au-delà(6, 13). Ce phénomène explique par ailleurs que le fractionnement en 2 prises à ≥ 8 heures d’intervalle permette d’accroître l’ASC du MTX aux posologies supérieures à 15 mg(6). A cela s’ajoute une possible dégradation du médicament par des enzymes de la flore intestinale (qui concerne moins de 5% de la dose) de sorte qu’après une administration orale de 10 mg/m2, seuls 70 % du MTX parviennent en moyenne dans la circulation générale(1, 7).

A l’inverse, l’absorption du MTX n’est pas limitée quand on l’injecte par voie parentérale comme en témoigne l’augmentation quasi linéaire de l’ASC avec la quantité de MTX délivrée par voie SC ou IM, ces deux voies étant comparables sur le plan pharmacocinétique(1, 13).

2.2. Distribution
Eu égard à son taux de fixation à la sérumalbumine (de l’ordre de 50%), le MTX n’est guère susceptible d’avoir des interactions cliniquement significatives avec d’autres substances, endogènes ou exogènes, par déplacement de la liaison protéique (1, 7).

Le MTX traverse les barrières biologiques – dont le placenta –, puis se distribue dans les compartiments extravasculaires, y compris le liquide synovial où sa concentration devient égale ou supérieure à celle du sérum au bout de 24 heures(1). Il pénètre ensuite dans les cellules à l’aide de transporteurs de l’acide folique dénommés FOLT ou RFC-1 (« reduced folate carrier ») et s’y accumule sous la forme de dérivés polyglutamylés (MTX-Glun) grâce à une enzyme, la folyl polyglutamate synthétase, qui greffe des radicaux glutamate (1 à 4, en général) sur la molécule originelle (MTX-Glu1)(3, 7). Et à mesure que la teneur intracellulaire en MTX-Glun augmente, celle des polyglutamates de l’acide folique décroît(7).

Les dérivés comportant plus de trois résidus glutamate sont retenus dans les cellules(3). Pour les quitter, ils doivent subir une déglutamylation progressive, catalysée par la γ-glutamyl hydrolase(3, 7). Le relargage dans l’espace extra-cellulaire s’effectue par l’intermédiaire de protéines d’eux ABC (« ATP binding cassette »), comprenant notamment des transporteurs de type MRP (« multidrug resistance proteins »)(7, 10).

En définitive, les réactions de glutamylations ont d’abord pour conséquence d’exalter l’effet inhibiteur du MTX sur des enzymes clefs de l’élaboration des nucléotides puriques et pyrimidiques(3, 7).

De plus, elles favorisent la rétention du médicament, à l’état actif (MTX-Glun), au sein des cellules ce qui permet d’administrer le MTX à une séquence hebdomadaire malgré sa courte demi-vie d’élimination plasmatique (5 – 10 heures)(7). Enfin, elles expliquent le délai d’action du MTX puisque l’état d’équilibre du MTX-Glun dans des cellules cibles telles que les lymphocytes T est seulement obtenu après quelques semaines de traitement(3, 9). L’état d’équilibre du MTX-Glun survient bien plus tardivement (6 mois – 1 an) dans les globules rouges, et les concentrations correspondantes y sont bien plus faibles(3, 9). Ces dernières seraient néanmoins un dèle re et de l’exposition au MTX lors d’un traitement prolongé(9).

2.3. Métabolisme et élimination
Une petite part du MTX est catabolisée dans le foie par une aldéhyde oxydase en 7-hydroxy-MTX, produit conservant une activité cytotoxique, avant son excrétion(7).

Celle-ci se fait principalement par les urines, essentiellement sous la forme de MTX (80-90%) et, accessoirement, de son métabolite (< 10%)(1). L’élimination rénale du MTX est la résultante d’une ltration glomérulaire et d’un transport tubulaire bidirectionnel, où réabsorption et sécrétion tendent à se contrebalancer(1). Au reste, clairance corporelle totale du MTX et clairance de la créatinine sont étroitement corrélées(1). Il en découle que le MTX est contre-indiqué dans l’insu sance rénale sévère (débit de ltration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2) et qu’il convient de surveiller la fonction rénale au cours de traitement(1). On soulignera en outre que c’est au niveau de la sécrétion tubulaire, processus actif et saturable, que le MTX peut entrer en compétition avec d’autres composés acides faibles qui utilisent les mêmes transporteurs(1).

Une bien moindre proportion du MTX (10 à 30%) est éliminée par la bile, gagnant l’intestin où elle va être largement réabsorbée (cycle entéro-hépatique) de sorte qu’il s’agit de la voie d’excrétion mineure(7).

Au total, l’élimination plasmatique du MTX dépend étroitement de l’état rénal ; elle est relativement rapide (demi-vie : 5 – 10 heures) dans les conditions normales(7). A l’arrêt d’un traitement au long cours, on note toutefois un allongement de la demi-vie (jusqu’à 55 heures) lié au retour graduel du MTX dans le sang depuis les cellules où il était stocké(1).

2.4. Variabilité pharmacocinétique
Toutes les étapes de la cinétique du MTX dans l’organisme, de l’absorption digestive à l’élimination en passant par la distribution et le métabolisme, se distinguent par leur grande variabilité entre les patients(1, 7). Et, au bout du compte, les coeficients de variation de la biodisponibilité, appréciée par l’ASC, sont à peine moins importants après une injection sous-cutanée (33%) qu’après une prise orale (36%) de MTX(13). Or, la dispersion des ASC constatée dans la population traitée par MTX persiste en grande partie quand on tient compte des « doses normées » (rapportées au poids ou à la surface corporels) du médicament, de l’état rénal et des éventuelles interactions médicamenteuses(1).

Si la pharmacocinétique du MTX est peu prévisible à l’échelon individuel, sa biodisponibilité ne change guère au fil du temps chez un malade donné comme en témoigne la relative stabilité de l’ASC lors d’une administration chronique(1).

3. Interactions médicamenteuses
On prête au MTX de multiples interactions potentielles de nature pharmacodynamique qui conduiraient à majorer ses risques hépatiques, hématologiques ou infectieux. C’est pourquoi, il est conseillé aux patients de renoncer à la consommation régulière d’alcool et aux médecins d’éviter la co-prescription de spécialités notoirement hépatotoxiques (y compris le léflunomide) ou d’agents cytostatiques ou immuno-suppresseurs. Mais cela n’interdit nullement l’emploi du MTX avec d’autres médicaments de fond ou « disease-modifying anti-rheumatic drugs » (DMARDs), synthétiques ou biologiques, quand l’état du patient le justifie, c’est-à-dire, quand le bénéfice escompté l’emporte sur les dangers encourus.
La plupart des études se sont intéressées aux médicaments dont les caractéristiques pharmacologiques laissaient entrevoir de possibles interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le MTX.

3.1. Anti-inflammatoires
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui sont des acides faibles, peuvent réduire la clairance rénale du MTX en interférant avec sa sécrétion tubulaire(1). Or, seule l’aspirine aux posologies ≥ 1,3g/j, semble augmenter l’ASC du MTX de façon significative, les résultats concernant l’ibuprofène et le naproxène étant par ailleurs contradictoires(2). En bref, les AINS non salicylés ne modifient guère la biodisponibilité du MTX(1). Et bien qu’on lui ait attribué d’épisodiques cytopénies sanguines, cette interaction, présumée ou réelle, n’a en règle aucune traduction clinique(2).

Quant aux corticoïdes, ils ne perturbent pas la pharmacocinétique du MTX, ni celle de son métabolite(1).

3.2. Anti-infectieux
Le cotrimoxazole a été incriminé dans des accidents médullaires, allant jusqu’à la pancytopénie par aplasie, observés chez des malades sous MTX(1). Cette complication, rare, est attribuée à la présence de deux composés antifoliques (triméthoprime et sulfaméthoxazole) dans l’antibiotique – qui ajoutent leurs effets à celui du MTX, sachant que, par ailleurs, le cotrimoxazole altère peu la clairance rénale du MTX(1). Pour mémoire, les sulfamides anti-infectieux et la sulfasalazine sont également susceptibles d’aggraver la déplétion folique induite par le MTX(1).

On a aussi mentionné des interactions pharmacocinétiques dont l’incidence sur l’eficacité ou la toxicité du MTX est incertaine(2). Ainsi, les antibiotiques sécrétés par les transporteurs tubulaires des acides organiques faibles, tels que les pénicillines, des céphalosporines, des glycopeptiques et des uoroquinolones peuvent contrecarrer l’excrétion urinaire du MTX, à un degré moindre cependant qu’un uricosurique, le probénécide(1).

3.3. Médicaments réduisant l’absorption digestive du MTX
Des antibiotiques oraux à large spectre entraineraient une diminution de l’absorption intestinale du MTX(1). Il s’agit là encore d’un effet modeste par rapport au charbon activé et, surtout, à la colestyramine, utiles dans les suites immédiates de l’ingestion de MTX à une dose excessive(1).

3.4. Acides folique et folinique
Une supplémentation en acide folique (vitamine B9) est habituellement recommandée dans le but de prévenir les effets indésirables du MTX(7). Comme les deux molécules utilisent les mêmes systèmes transporteurs pour franchir la barrière intestinale, leur prise orale simultanée pourrait affecter leur biodisponibilité(1). Aussi convient-il de les administrer séparément à 24 – 48 heures d’intervalle(7) Dans ces conditions, l’acide folique (≤7 mg/sem) diminue de plus de 60% l’incidence de la cytolyse hépatique et des arrêts de traitement, et de 25% celle des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleur abdominale), sans nuire à l’efficacité du MTX dans la PR(14). Une action protectrice vis-à-vis des complications hématologiques n’a en revanche pas pu être démontrée en raison de leur rareté(14).

Le métabolite actif, l’acide folinique (≤7 mg/sem) partage à cet égard les avantages de son précurseur(14). Mais, on l’emploie habituellement à plus forte dose en tant qu’antidote du MTX en cas de complication grave (en particulier, hématologique) ou d’un surdosage accidentel(1). De fait, l’acide folinique réduit la cytotoxicité du MTX dont il est un antagoniste direct(1). A forte dose, l’acide folinique faciliterait en outre la déplétion cellulaire du MTX et promouvrait son élimination rénale, s’opposant ainsi à la fois à ses effets toxiques et thérapeutiques(1).

En pratique, l’association au MTX de substances susceptibles d’accentuer sa toxicité – immuno- suppresseurs, agents hépatotoxiques ou antimitotiques, et cotrimoxazole, notamment – doit être réalisée avec circonspection ; et bien qu’aucune d’entre elles ne soit formellement contre-indiquée, toutes obligent à une surveillance étroite afin de dépister précocement une complication virtuelle. Seul l’usage des vaccins vivants est proscrit chez les patients traités par du MTX.

4. Mécanisme d’action
Conçu au départ en tant qu’anticancéreux, le MTX, ou plus précisément le MTX-Glun, est un puissant inhibiteur de trois enzymes intracellulaires indispensables à la formation de nucléotides puriques et pyrimidiques(3, 7) :
1/ la thymidylate synthétase (TYMS), qui catalyse la production de désoxy-thymidylate, nécessaire à la synthèse de novo de pyrimidine ;
2/ la dihydrofolate réductase (DHFR), qui empêche la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, cofacteur indispensable à la constitution des nucléotides puriques et pyrimidiques ;
3/ la 5-amino-imidazole-4-carboxamide ribonucléotide (AICAR) transformylase ou ATIC, impliquée dans les deux dernières étapes de la purino-synthèse de novo.

Subséquemment, le MTX-Glun entrave la synthèse des acides nucléiques et s’oppose ainsi à la prolifération cellulaire(7). Pour autant, l’effet thérapeutique du MTX dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ne relèverait pas, sinon de façon accessoire, de son action antimitotique – qui, en revanche, rendrait compte de certaines complications (cytopénies sanguines, alopécie, stomatites)(3, 6, 7).

On considère actuellement que le MTX doit son activité DMARD à ses propriétés anti-inflammatoires et immuno-modulatrices – que, sur la foi des travaux in vitro ou ex vivo, on attribue à des actions complexes, volontiers intriquées, sur un large éventail de cellules et de médiateurs impliqués dans la physiopathologie de la PR et d’autres affections inflammatoires chroniques(3, 7). Le MTX modulerait par exemple la balance Th1/Th2 au pro t de cytokines anti-inflammatoires Th2 (IL-4, IL-10) et au dépens de cytokines pro-inflammatoires (INFγ, IL-2)(7). Il a aussi été rapporté que le MTX diminue l’expression de molécules d’adhésion (sélectine E, VCAM-1), avec pour corollaires, un moindre afflux de cellules inflammatoires et immunocompétentes dans la synoviale ainsi qu’une une réduction des contacts cellulaires entre broblastes synoviaux et lymphocytes T et, en retour, une diminution de la production de TNF, IL-17 et d’INFγ par ces lymphocytes(3).

D’autres études suggèrent que le MTX agit également sur la synthèse de prostaglandines, de métalloprotéases et des dérivés réactifs de l’oxygène(3). Le mécanisme intime qui sous-tend les multiples activités biologiques du MTX dans la PR n’est pas élucidé. En s’appuyant sur des données expérimentales et cliniques, on s’accorde néanmoins à reconnaître un rôle majeur à l’ATIC. Le MTX- Glun, qui est un antagoniste de cette enzyme, entraîne une diminution de la purino-synthèse de novo et, parallèlement, une augmentation des concentrations intracellulaires du nucléotide substrat, l’AICAR – qui va dès lors bloquer l’AMP désaminase avec, pour résultat ultime, une forte libération d’adénosine dans le milieu extra-cellulaire(4). C’est en se fixant à ses récepteurs A2a (ADORA2A) et A3 (ADORA3) sur les cellules cibles que l’adénosine exercerait des effets anti-inflammatoires et immuno- modulateurs(3). L’adénosine a aussi été incriminée dans la genèse de certaines complications du MTX : elle favoriserait le développement de la stéatose et de la brose hépatique et, via le système nerveux central, elle serait responsable de l’asthénie, de l’apathie ou des céphalées qui rythment parfois l’administration de MTX(6, 7).

En résumé, le MTX est assimilable à un pro-médicament vu que l’ensemble de ses propriétés, antiprolifératives, anti-in ammatoires et immuno-modulatrices, participent des dérivés MTX-Glun(8).

5. Facteurs influant sur la réponse au MTX
5.1. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
A l'instar de la pharmacocinétique, l’efficacité du MTX en monothérapie est éminemment variable selon les malades. Dans les PR récentes, on recense un peu plus d’un tiers de « bons répondeurs » (critères EULAR ou ACR50) et autant de « répondeurs modérés » tandis que les sujets d’emblée réfractaires au MTX représentent le quart de la population(3, 5, 2).
Ces données posent la question de savoir s’il n’y a pas un lien de cause à effet entre pharmacocinétique et bénéfice clinique du MTX dans la PR. En bonne logique, il n’a pas été trouvé de relation pharmacocinétique/pharmacodynamie avec la molécule originelle (MTX-Glu1)(6, 10). Les études menées sur les dérivés véritablement actifs, MTX-Glun, n’ont pas été concluantes puisque la corrélation entre les concentrations intra-érythrocytaires en MTX-Glun et l’activité thérapeutique mise en évidence dans certaines cohortes de patients, n’a pas été notée dans d’autres(6, 10, 15). Cette discordance pourrait ressortir à l’hétérogénéité des populations considérées et à la diversité des durées de traitement et des méthodes de dosage des MTX-Glun d’une étude à l’autre(3). Quoi qu’il en soit, la mesure des MTX- Glun dans les globules rouges n’a pas eu d’application en routine d’autant qu’il n’a pas été établi de rapport direct entre les concentrations intracellulaires en MTX-Glun et la toxicité du médicament(15).

5.2. Facteurs prédictifs de la réponse au MTX
Pour se prémunir des pertes de chance que ferait courir des traitements voués à l’échec, on a recherché des « marqueurs » prédictifs d’efficacité. Ainsi, il est des éléments cliniques (sexe féminin, tabagisme, niveau d’activité élevé de la PR,...) ou biologiques (positivité des facteurs rhumatoïdes, présence des allèles de l’épitope partagé de HLA-DRB1,...) qui seraient plus volontiers associés à une faible réponse au MTX(3, 5, 12). Mais ces caractéristiques expriment une simple prédisposition à une réponse inadéquate au MTX, sans avoir de rôle déterminant(3).

La variabilité interindividuelle des effets d’un médicament ayant parfois son origine dans des polymorphismes pharmacogénétiques, de nombreux auteurs ont exploré cette hypothèse pour le MTX(3, 8, 11). De nombreux travaux ont porté sur les variants de gènes codant pour des enzymes du métabolisme (aldéhyde oxydase), de la déglutamylation des MTX-Glun intracellulaires (γ-glutamyl hydrolase) ou de la synthèse purique et pyrimidique (TYMS, ATIC), ainsi que des transporteurs membranaires (RFC-1, protéines d’e ux ABC), de récepteurs A2a de l’adénosine...(3, 8, 11). Mais, leurs conclusions – souvent basées sur des études comportant des carences et des biais méthodologiques (petits effectifs, caractère rétrospectif, définition changeante de la réponse au MTX) – furent discordantes(3). Et à ce jour, aucun marqueur de polymorphisme nucléotidique n’a fait la preuve d’une valeur prédictive fiable et robuste de l’efficacité ou de la toxicité du MTX(3).

6. Conclusion
La pharmacocinétique du MTX est éminemment variable selon les malades et la réponse au médicament est largement imprévisible. En l’absence de facteurs cliniques ou biologiques et de profils pharmacogénétiques particuliers permettant de prédire, de manière fiable et robuste, son efficacité dans la PR, il est conseillé d’évaluer régulièrement l’activité de la maladie sous traitement et d’ajuster la posologie du MTX en conséquence, sachant que :
1/ son absorption digestive est limitée, tendant à plafonner dès la prise de 15 mg,
2/ sa biodisponibilité augmente de façon quasi linéaire avec la dose administrée par voie sous- cutanée.

Références

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Pharmacologie du méthotrexate

Pr Bernard Bannwarth (CHU Pellegrin - Bordeaux)