Saison 1

Saga du Méthotrexate

La nouvelle série de Rhumato.net

Nous souhaitons à travers ce titre mettre à disposition des rhumatologues, des gastro-entérologues, des dermatologues et des internistes un état de l'art sur le méthotrexate sous un format moderne, accessible et réactualisable.

Pr Frédéric Lioté

Avec le soutien institutionnel du laboratoire Nordic pharma
Avec Rédacteur en chef: Pr Frédéric Lioté Pr Bernard Bannwarth, Dr Jean-Marie Berthelot, Pr Marie Beylot-Barry, Dr Perrine Capmas, Pr Pascal Claudepierre, Pr Bruno Crestani, Dr Emmanuelle Dernis, Pr Valérie Devauchelle, Pr Hervé Fernandez, Pr René-Marc Flipo, Dr Antoine Froidure, Pr Catherine Goujon, Pr Philippe Goupille, Dr Fernando Kemta Lekpa, Dr Michel Le Maître, Dr Sara Lemoinne, Dr Jean-guillaume Letarouilly, Pr Philippe Marteau, Pr Christophe Richez, Pr Dominique Valla.

Le MTX en pratique « quotidienne » (hebdomadaire)

Pr Frédéric Lioté (Hopital Lariboisière - Paris)

Sommaire
Points clés
  1. C’est le traitement de base de la PR et du rhumatisme psoriasique périphérique.
  2. Il est employé comme immunomodulateur et agent d’épargne cortisonique dans de nombreuses maladies systémiques.
  3. Les examens pré-thérapeutiques comportent examens biologiques, sérologies virales et radiographie pulmonaire de référence.
  4. Ni les épreuves fonctionnelles respiratoires ou le scanner thoracique ne sont nécessaires en routine sauf pathologie respiratoire associée type PID.
  5. La voie orale et une posologie hebdomadaire de 10 mg sont habituelles en première ligne de traitement dans la PR ou le rhumatisme psoriasique.
  6. L’ajout d’acide folique 5 mg hebdomadaire doit être systématique 48h après (ou avant) la prise de MTX pour en améliorer la tolérance.
  7. Il est indispensable de rédiger l’ordonnance en indiquant la spécialité et son dosage unitaire, la dose hebdomadaire et le jour de prise choisi avec le patient, ainsi que le nombre de comprimés le cas échéant.
  8. La vaccination contre le pneumocoque doit idéalement être effectuée avant le début du traitement en utilisant le schéma vaccinal des immunodéprimés mais sans retarder le début du traitement.
  9. La contraception (orale ou DIU) est indispensable chez la femme en âge de procréer.
  10. La surveillance clinique vérifie la bonne prise du MTX et de l’acide folique (jours, doses, omission et modification) ainsi que la tolérance clinique et biologique.


* PR = polyarthrite rhumatoïde
** PID = pneumopathie infiltrative diffuse
*** MTX = Méthotrexate
**** DIU = dispositif intra-utérin

 

1. Introduction
Le MTX est le traitement de référence de la polyarthrite rhumatoïde (PR) mais aussi du rhumatisme psoriasique. Comme immunomodulateur il est aussi utilisé comme agent d’épargne de la corticothérapie dans de nombreuses maladies systémiques.  Il est largement utilisé de par le monde avec quelques exceptions comme l’Afrique centrale ou l’Afrique de l’Ouest voire l’Algérie, situation dommageable vu l’efficacité et le faible coût de ce médicament de base en rhumatologie.
Peu coûteux donc, globalement bien toléré et efficace, il doit être parfaitement connu et maitrisé afin de ne pas l’abandonner sans une « vraie bonne raison ». Son AMM en France permet son emploi dans 4 indications : PR, psoriasis et rhumatisme psoriasique et arthrite juvénile idiopathique. Plusieurs chapitres de cette SAGA seront dédiés à ces indications de façon détaillée.
Son intérêt dans la PR est qu’il permet déjà de ralentir voire bloquer les lésions structurales radiographiques : il ne faut donc pas avoir de crainte de l’employer seul. Comme le rappelle René-Marc Flipo, le MTX seul ou en combinaison de DMARDs synthétiques est aussi efficace que l’association MTX-biothérapie. Le tableau 1 rappelle le ralentissement structural dans deux groupes de patients atteints de PR traités aux USA dans les années 80 (rareté des traitements de fond) et 2000 (avènement du MTX).

Tableau 1 : Amélioration de l’état structural entre 2 périodes aux USA : effet du MTX
Score de Larsen  selon la durée d’évolution de la PR.(1)

Série

MTX

Non

Total

0-4 ans

5-14 ans

>15 ans

1985
(n=125)
10% 66% 20 5 22 37
2000
(n=150)
76% 3% 3 3 5 10

 

Dans le score de Larsen, érosions et pincements articulaires sont confondus au sein d'une seule échelle de cotation de 0 à 5. Aux mains, les MCP les IPP sont cotées ainsi que le poignet considéré comme une seule articulation (0–25). Aux pieds, les articulations étudiées sont les quatre dernières MTP et l'IPP du gros orteil. Le score total obtenu est ainsi de 200 (0-150 aux mains 0-50 aux pieds).
Dans ce chapitre nous allons voir les modalités de prescription et les précautions et éléments de surveillance.

2. Connaître les précautions d’emploi et contre-indications
Il y a peu de contre-indications à la prescription du MTX selon le libellé du RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit, Vidal):
1/ insuffisance rénale sévère (DFG estimée < 20 ml/mn) à laquelle se rajoute l’hémodialyse,
2/ hépatites virales non contrôlées, insuffisance hépatique et cirrhose,
3/ alcoolisme,
4/ infections virales ou autres non contrôlées,
5/ anomalies hématologiques sévères,
6/ ulcère gastrique ou duodénal évolutif,
7/ grossesse et allaitement (chapitre dédié),
8/ vaccination récente avec un vaccin vivant,
9/ hypersensibilité au MTX.

Les hépatites virales actives doivent être recherchées et traitées. Une fois la réplication virale disparue, le MTX peut être prescrit avec la surveillance usuelle (article foie et MTX). Fait important l’arrêt brutal du MTX (mais aussi de la salazopyrine) chez un patient avec une hépatite virale apparemment guérie peut favoriser la réactivation virale.(2)

L’infection par le VIH une fois contrôlée n’interdit pas non plus la prescription du MTX associé parfois à une biothérapie anti-TNF.

Le MTX ayant une élimination rénale finale est contre-indiqué lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 20 ou 30 ml/mn. Il convient d’interrompre le MTX lors de la survenue d‘une insuffisance rénale sévère et dans l’hémodialyse.

 

3. Quelles questions poser avant de mettre en route un traitement par Méthotrexate ?
A côté des questions relatives à la maladie et à son activité, il convient de rechercher les contre-indications (cf Supra) et précautions d’emploi.
On recherche les antécédents rénaux, les infections les plus sévères et un passé d’hépatites virales.
Une bronchopneumopathie obstructive (BPCO) ou un asthme ne constituent pas une contre-indication. En cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), il est légitime de faire les explorations respiratoires usuelles et d’obtenir un scanner thoracique de référence (coupes fines, inspiration et expiration).

Une première vraie question est de rechercher le souhait de grossesse chez la femme et le désir de conception chez l’homme. Il faut anticiper la « mauvaise nouvelle » d’une grossesse exposée au MTX comme l’ont rappelé nos collègues de Béclère. La contraception est à recommander et à vérifier régulièrement, contraception orale ou dispositif intra-utérin. Il est souhaitable de questionner la patiente régulièrement pour négocier la suspension du MX en cas de souhait de première ou de nouvelle grossesse

4. Quel examen clinique avant la mise en route du MTX ?
Le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) est nécessaire comme chez tout patient atteint de rhumatisme inflammatoire chronique. Si le patient est en surpoids ou en situation d’obésité, il s’agit d’un facteur de moindre réponse au MTX dans la PR(3).

Il importe de vérifier l’état respiratoire à la recherche des râles crépitants d’une éventuelle PID. Les nodules rhumatoïdes doivent être repérés car, parfois, des poussées de nodules peuvent survenir sous MTX. Les aires ganglionnaires doivent être palpées à la recherche d’adénopathies satellites de la maladie rhumatoïde active, parfois faisant craindre une prolifération lymphoïde favorisée par le MTX dans un contexte de réactivation virale par le virus d’Epstein-Barr (EBV). Foie et rate doivent aussi être évalués cliniquement : la présence d’une splénomégalie fait retenir le diagnostic de syndrome de Felty dans la PR. Cet examen sert de référence pour l’évolution en cas d’apparition de signes de prolifération lymphoïde parfois associée à l’exposition au MTX, lymphome ou maladie de Hodgkin associé à l’EBV par réactivation virale. Les foyers infectieux cliniques doivent être identifiés et traités (intertrigo, infections dentaires).

5. Quelles explications donner au patient ?
Certains patients peuvent chercher des informations sur internet et découvrent alors l’utilisation oncologique du MTX, ce qui a pu déclencher des réactions anxieuses voire dépressives par le passé. En effet les formulations les plus récentes ont des AMM limitées à la PR, au rhumatisme psoriasique et au psoriasis, ainsi qu’aux AJI. C’est le cas de spécialités comme le Novatrex®, le Metoject®, l’iMeth®. Le méthotrexate Bellon® comporte dans son formulaire de RCP les indications oncologiques. Il est toujours possible d’expliquer au patient qu’à fortes doses, en perfusion intraveineuse, le MTX est un traitement de certains cancers ou hémopathies, mais qu’à l’inverse, à faible dose hebdomadaire comme dans le traitement de la PR, c’est un anti-inflammatoire et un immunorégulateur. L’analogie avec l’aspirine est utile : antiinflammatoire à forte dose et antiagrégant plaquettaire à faible dose. Deux doses opposées, deux effets différents.

6. Quels examens prévoir avant la mise sous MTX ?
Les examens biologiques découlent des contre-indications et des éléments de surveillance sous traitement :
1/ Numération formule sanguine et numération plaquettaire, référence au suivi
2/ Tests hépatiques complets à interpréter avec les sérologies d’hépatites virales et le contexte possible d’une stéatose hépatique non alcoolique
3/ Albuminémie dosée isolément ou dans le profil de l’électrophorèse des protides sériques : le MTX libre non lié à l’albumine est la forme circulante active avant son entrée dans la cellule ; la présence d’un pic monoclonal est à connaître avant mise sous MTX pour faciliter sa surveillance.
4/ Estimation du débit de filtration glomérulaire (eDFG, selon les formules MDRD ou CKD-EPI) basée par la créatininémie, l’âge, le sexe et l’origine éthnique. Un DFG inférieur à 20  ml/mn est une contre-indication formelle au MTX.
5/ Sérologies virales : hépatites B et C ; sérologie du VIH avec l’accord du patient. En cas d’hépatite virale, la mesure de sa charge virale et les transaminases vont aider à la prise de décision avec avis de l’hépatologue. Il peut s’agir d’une surveillance renforcée en début de traitement pour l’hépatite C avec surveillance de la charge virale et des transaminases, de discussion de traitement anti-viral des hépatites. Une fois la charge virale indétectable, le MTX peut être débuté.

Un examen d’imagerie est indispensable avant mise en route du traitement : la radiographie thoracique. Elle sert de référence. Elle permet de mettre en évidence
1/ des séquelles de tuberculose, infection à réévaluer selon le traitement antérieur éventuel ;
2/ une dilatation des bronches, fréquemment associée à la PR ;
3/ une PID dont il faudra compléter les explorations (EFR et scanner thoracique, avis pneumologique)
4/ un ou des nodules rhumatoïdes à explorer avec le consultant pneumologue.

7. Quelles vaccinations faire avant la mise en route d’un traitement par Méthotrexate ?
Le calendrier vaccinal doit être vérifié à la lumière des dernières recommandations du Haut Comité pour la Santé publique(4). Les vaccinations Diphtérie-Tétanos-poliomyélite (DTP) doivent être mises à jour. Il en est de même de la coqueluche, utile même chez l’adulte en raison de la gêne fonctionnelle  prolongée et épuisante ; elle peut être couplée au DTP.
La vaccination contre le pneumocoque est utile pour prévenir le risque de pneumococcie sévère dite invasive, type pneumonie mais aussi cellulite. Idéalement le vaccin 13-valent conjugué doit être fait de préférence avant le début du MTX, suivi deux mois plus tard du vaccin 23-valent non conjugué. La vaccination 23-valent effectuée après mise sous MTX s’accompagne d’une moindre réponse sérologique. Le schéma vaccinal P13/P23 assurerait une protection définitive sous réserve de modification ultérieure. C’est le schéma de vaccination de l’immunodéprimé(4).

La vaccination contre la varicelle n’est pas actuellement recommandée en routine.

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués sous MTX. Il faut donc anticiper cette situation avec le patient et les centres de vaccinations des voyageurs. C’est le cas du R.O.R. non indiqué chez l’adulte.

Pour la vaccination contre la fièvre jaune (ou vaccin anti-amaril), afin d'être en conformité avec la réglementation sur les vaccins et pour être officiellement reconnus, les vaccins de la fièvre jaune doivent être administrés dans un centre de vaccination approuvé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et enregistrés sur un Certificat International de Vaccination. La durée de validité de ce Certificat est établie selon les recommandations du Règlement Sanitaire International (RSI) et débute 10 jours après la primovaccination et immédiatement après la revaccination.

Pour le vaccin contre la fièvre jaune, il faut évaluer les diverses situations possibles :
1/ Primovaccination : le vaccin doit être administré au moins 10 jours avant l’entrée en zone d’endémie, dans la mesure où l’immunité protectrice peut ne pas être atteinte tant que ce délai minimum n’est pas écoulé. 

  • Adultes : une dose unique de 0,5 ml du vaccin reconstitué. 
  • Population pédiatrique :
    - Enfants âgés de 9 mois et plus : une dose unique de 0,5 ml du vaccin reconstitué.
    - Enfants âgés de 6 à 9 mois : la vaccination contre la fièvre jaune n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 6 à 9 mois sauf situations particulières et en accord avec les recommandations officielles disponibles (Cf. "Mises en garde et précautions d'emploi"), auquel cas la dose administrée doit être la même que chez les enfants âgés de 9 mois et plus.
    - Enfants âgés de moins de 6 mois : STAMARIL® est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 6 mois (cf."Contre-indications").
  • Population âgée : la dose est la même que pour les adultes. Cependant, compte tenu d'un risque potentiellement plus élevé de maladies graves et potentiellement mortelles associées au vaccin de la fièvre jaune chez les personnes de plus de 60 ans, le vaccin doit être administré seulement quand le risque d’infection par la fièvre jaune est considéré comme significatif et inévitable.
2/ Vaccin anti-amaril de moins de 10 ans : pas de discussion car protection maintenue
3/ Vaccin anti-amaril de plus de 10 ans : La durée de la protection conférée par la vaccination contre la fièvre jaune et la validité du certificat de vaccination correspondant sont étendues à la vie entière du sujet vacciné. L'amendement à l'annexe 7 du Règlement sanitaire international 2005 prend effet et liera tous les États Parties au Règlement sanitaire international à compter du 11 juillet 2016 (http://www.who.int/ith/annex7-ihr-fr.pdf)

Par conséquent, à compter du 11 juillet 2016, aucun État Partie ne peut exiger des voyageurs internationaux, pour les certificats existants ou nouveaux, la revaccination ou une dose de rappel de vaccin antiamaril comme condition d'entrée, quelle que soit la date à laquelle le certificat international de vaccination a été délivré initialement.

La validité à vie de ces certificats s'applique automatiquement aux certificats délivrés après le 11 juillet 2016 ainsi qu'aux certificats délivrés antérieurement.
En cas de doute, on peut doser les anticorps résiduels anti-amaril et prendre l’avis d’un centre de vaccination.

Un délai de 4-6 semaines à l’arrêt du MTX et une reprise de 4-6 semaines après celle-ci est nécessaire mais peut s’avérer source de rechute de la PR par exemple.

 

8. Quelle posologie de MTX au départ ?
Chez le sujet à fonction rénale normale, comme cela est discuté par l’équipe de René-Marc Flipo, la dose de départ est de 10 mg par semaine. La voie orale est recommandée. Il s’agit d’une prise hebdomadaire dont le jour de prise doit être déterminé avec le patient ; le choix peut être discuté le vendredi soir par exemple pour tenir compte de l’éventuelle fatigue générée par le MTX. Il doit être noté sur l’ordonnance selon le schéma suivant :

1/ METHOTREXATE 10 mg
10 mg par semaine soit 1 cp le vendredi

2/ ACIDE FOLIQUE 5 mg
1 cp le dimanche

Elle sera ajustée par fraction de 5 mg selon l’état clinique vu régulièrement (tight control, contrôle étroit) pour atteindre la rémission (Treat to Target).

Ce type de prescription détaillée a désormais une valeur sans doute médico-légale en France: elle devrait limiter les risques de mésusage, c’est-à-dire de prise quotidienne comme cela a été rapporté à plusieurs reprises par l’ANSM et les laboratoires dans une Dear Doctor Letter (DDL) : le risque est au surdosage et de pancytopénies parfois mortelles. La typologie de ces accidents est celle de :
1/ Malades âgés polymédicamentés,
2/ Patients hospitalisés en structure méconnaissant le médicament : EHPAD, suites de soins (SSR) avec un changement de prescription quotidienne,
3/ Patients dont le supplément en acide folique est supprimé par méconnaissance de l’importance de cette « petite » vitamine B9.
4/ Patients avec des troubles cognitifs.

Cela peut constituer un motif de passer à la voie sous-cutanée pour améliorer la sécurité du patient (Schiff et al, 2014).

« Dear Doctor letter » ou « DDL » de l’ANSM et des laboratoires (extrait)
14/11/2016

« Depuis 2007, des erreurs de prises du méthotrexate par voie orale (prises quotidiennes au lieu d’une prise hebdomadaire) ont été rapportées, la plupart associées à des effets  indésirables graves d’évolution parfois fatale.
La survenue de ces erreurs a conduit à la mise en place de plusieurs mesures correctives consistant notamment en l’ajout de mises en garde dans la notice et d’un avertissement sur les boîtes de ces médicaments stipulant qu’ils doivent être pris une fois par semaine. Il a également été recommandé aux prescripteurs d’indiquer sur l'ordonnance le jour de la semaine où le médicament doit être administré.
Malgré la mise en œuvre de ces mesures, l’ANSM a régulièrement connaissance de cas d’erreurs médicamenteuses pouvant être liés à une incompréhension de la fréquence de prise. Ces erreurs sont survenues soit à domicile, soit en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) ou en établissement de santé (et plus particulièrement dans les services de soins non familiarisés avec ce traitement type SSR). »

Chez le sujet âgé (>65 ans) ou en insuffisance rénale chronique débutante, la posologie de départ peut être plus faible, 5 ou 7.5 mg/semaine. Les augmentations de dose seront plus lentes, par fraction de 2,5 mg par semaine.

9. Comment améliorer l’efficacité du MTX par voie orale ?
En cas de réponse insuffisante par voie orale, au-delà de 15 ou 20 mg par semaine, il est possible de diviser la prise quotidienne en deux prises à 10-12h d’intervalle. Un travail de pharmacocinétique mené par Hoekstra et al, a montré que des doses hebdomadaires moyennes de 30 mg divisées en deux prises permettent d’augmenter la biodisponibilité de 28% (p=0,007). Au plan clinique cela permet de récupérer des réponses insuffisantes. Cela s’explique par la biodisponibilité de la molécule dont l’absorption est dépendante de pompes cellulaires saturables (Figure 1).

10. L’association MTX-acide folique permet d’améliorer la tolérance
Il est indispensable d’assurer une supplémentation en acide folique durant le traitement par MTX faible dose hebdomadaire. Si besoin en était, le travail de Griffith et al le conforte :  ils ont mené un essai randomisé contrôlé sur une population de 75 patients atteints de PR et traités par MTX < 20 mg/semaine avec supplément systématique hebdomadaire de 5 mg d’acide folique(7). La randomisation a porté sur la poursuite de l’AF ou sur son remplacement par un placebo. La durée de suivi a été de 12 mois, avec évaluation trimestrielle. Le tableau 2 indique clairement que les patients du bras placebo ont eu plus d’effets indésirables significatifs que ceux maintenus sous cette “petite” vitamine…
La dernière analyse Cochrane va aussi dans ce sens : prescription (et prise) systématique d’acide folique (ou folinique, plus coûteuse) réduit de façon significative l’incidence des troubles digestifs, des élévations des transaminases et d’une diminution significative d’arrêts du MTX pour toutes causes. Une tendance à la réduction des stomatites était aussi notée(8).

Tableau 2. Effet de l’interruption de l’acide folique au cours de la PR traitée par MTX - arrêts à 9 mois(7)

 

Placebo

AF 5mg/semaine

Arrêt du MTX 46% 21% p=0,02
Nausées à 9 mois 45% 7% p=0,001
Leucopénie 2 patients 0 patient  

 

11. Peut-on prédire l’échec du MTX en pratique clinique ?
Nul ne dispose de génotypage des enzymes impliquées dans le métabolisme du MTX… La clinique, encore la clinique et toujours la clinique plus un dosage biologique peuvent aider.
C’est le sens du travail de l’équipe hollandaise de De Jonge(3). Le MTX étant un pro-médicament, il doit entrer dans la cellule et être transformé par des chaines de glutamates (MTX. Plus ces chaines sont longues, plus le médicament est efficace, d’où l’intérêt d’augmenter la posologie assez vite. L’analyse de deux cohortes longitudinales et prospectives (découverte sur 93 patients, réplication sur 247 autres patients) a permis d’identifier les déterminants des concentrations les plus élevées de MTX-PGs. Il apparait qu’un âge plus élevé, une dose élevée de MTX, des taux élevés de folates érythrocytaires au départ étaient associés aux concentrations les plus élevées de MTX-PGs. A cela s’ajoutait aussi le génotype FPGS rs4451422 wild-type. Ces éléments ne rendaient compte que de 21 % de la variabilité inter-patient, ces informations permettent d’approcher une meilleure prise en charge des patients.
Deux autres travaux vont dans le même sens, un autre travail du groupe hollandais et un travail US non publiés : sont des facteurs de moindre réponse au MTX en monothérapie : une PR active (DAS>5,1), une obésité (IMC > 30) un tabagisme actif.
Point important car corrigeable : un taux de folates érythrocytaires bas au début du traitement serait un facteur prédictif de mauvaise réponse au MTX à 3 mois.

On peut ainsi proposer de faire une recharge en acide folique avant mise sous MTX pendant la période brève des examens pré thérapeutiques puis le supplément hebdomadaire.

 

Références

  1. Pincus T, Sokka T, Kautiainen H. Patients seen for standard rheumatoid arthritis care have significantly better articular, radiographic, laboratory, and functional status in 2000 than in 1985. Arthritis Rheum. 2005;52:1009-19.
  2. Cobetta García JC, Medrano M. [Reactivation of hepatitis B in a patient with spondyloarthritis after the suspension of methotrexate and efficacy of treatment with antivirals in association to adalimumab]. Reumatol Clin 2011 ;7:200-2.
  3. Den Boer E, de Rotte MC, Pluijm SM, Heil SG, Hazes JM, de Jonge R. Determinants of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2014 41:2167-78.
  4. Haut Conseil de la Santé publique (HCSP). Vaccinations des personnes immunodéprimées ou aspléniques. Recommandations, 2ème édition, 2014
  5. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis 2014; 73:1549-51.
  6. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, Proost J, Knuif A, van de Laar M. Splitting high-dose oral methotrexate improves bioavailability: a pharmacokinetic study in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33:481-5.6.
  7. Griffith SM, Fisher J, Clarke S, Montgomery B, Jones PW, Saklatvala J, Dawes PT, Shadforth MF, Hothersall TE, Hassell AB, Hay EM. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology (Oxford) 2000;39:1102-9.
  8. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD000951.
  9. De Rotte MC, de Jong PH, Pluijm SM, Calasan MB, Barendregt PJ, van Zeben D, van der Lubbe PA, de Sonnaville PB, Lindemans J, Hazes JM, de Jonge R. Association of low baseline levels of erythrocyte folate with treatment nonresponse at three months in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Arthritis Rheum 2013;65:2803-13.

Le méthotrexate en pratique quotidienne (hebdomadaire)

Pr Frédéric Lioté (Hopital Lariboisière - Paris)